Pendant la pandémie, les médecins utilisent des anticorps monoclonaux transfusés (anticorps produits en laboratoire) pour aider les patients à combattre l’infection au COVID-19. Les chercheurs de l'UC Davis tentent désormais de créer des anticorps monoclonaux qui pourraient aider à combattre la douleur chronique. L’objectif est de développer un analgésique mensuel non addictif qui pourrait remplacer les opioïdes.
Le projet est dirigé par Vladimir Yarov-Yarovoi et James Trim, professeurs au Département de physiologie et de biologie des membranes de la Davis School of Medicine de l'Université de Californie. Ils ont réuni une équipe multidisciplinaire comprenant bon nombre des mêmes chercheurs qui tentaient de transformer le venin de tarentule en analgésiques.
Plus tôt cette année, Yarov-Yarovoy et Trim ont reçu une subvention de 1,5 million de dollars du programme HEAL des National Institutes of Health, qui constitue une tentative agressive d'accélérer les solutions scientifiques pour contenir la crise des opioïdes dans le pays.
En raison de la douleur chronique, les gens peuvent devenir dépendants des opioïdes. Le Centre national des statistiques de santé des Centers for Disease Control estime qu'il y aura 107 622 décès par surdose de drogue aux États-Unis en 2021, soit près de 15 % de plus que les 93 655 décès estimés en 2020.
"Les avancées récentes en biologie structurale et informatique - l'utilisation d'ordinateurs pour comprendre et modéliser les systèmes biologiques - ont jeté les bases de l'application de nouvelles méthodes de création d'anticorps qui constituent d'excellents candidats médicaments pour traiter la douleur chronique", a déclaré Yarov. Yarovoy, le principal interprète du prix Sai.
"Les anticorps monoclonaux constituent le domaine de l'industrie pharmaceutique qui connaît la croissance la plus rapide et offrent de nombreux avantages par rapport aux médicaments classiques à petites molécules", a déclaré Trim. Les médicaments à petites molécules sont des médicaments qui pénètrent facilement dans les cellules. Ils sont largement utilisés en médecine.
Au fil des années, le laboratoire de Trim a créé des milliers d'anticorps monoclonaux différents à des fins diverses, mais il s'agit de la première tentative visant à créer un anticorps conçu pour soulager la douleur.
Bien que cela semble futuriste, la Food and Drug Administration des États-Unis a approuvé les anticorps monoclonaux pour le traitement et la prévention de la migraine. Les nouveaux médicaments agissent sur une protéine associée à la migraine appelée peptide lié au gène de la calcitonine.
Le projet de l'UC Davis a un objectif différent : des canaux ioniques spécifiques dans les cellules nerveuses appelés canaux sodiques voltage-dépendants. Ces canaux sont comme des « pores » sur les cellules nerveuses.
« Les cellules nerveuses sont chargées de transmettre les signaux de douleur dans le corps. Les canaux ioniques sodium potentiellement dépendants dans les cellules nerveuses sont des transmetteurs clés de la douleur », explique Yarov-Yarovoy. « Notre objectif est de créer des anticorps qui se lient à ces sites de transmission spécifiques au niveau moléculaire, inhibent leur activité et bloquent la transmission des signaux de douleur. »
Les chercheurs se sont concentrés sur trois canaux sodiques spécifiques associés à la douleur : NaV1.7, NaV1.8 et NaV1.9.
Leur objectif est de créer des anticorps correspondant à ces canaux, comme une clé qui déverrouille une serrure. Cette approche ciblée est conçue pour bloquer la transmission des signaux de douleur à travers le canal sans interférer avec les autres signaux transmis par les cellules nerveuses.
Le problème est que la structure des trois chaînes qu’ils tentent de bloquer est très complexe.
Pour résoudre ce problème, ils se tournent vers les programmes Rosetta et AlphaFold. Avec Rosetta, les chercheurs développent des modèles protéiques virtuels complexes et analysent quels modèles sont les mieux adaptés aux canaux neuronaux NaV1.7, NaV1.8 et NaV1.9. Avec AlphaFold, les chercheurs peuvent tester indépendamment les protéines développées par Rosetta.
Une fois qu’ils ont identifié quelques protéines prometteuses, ils ont créé des anticorps qui ont ensuite pu être testés sur du tissu neural créé en laboratoire. Les essais sur les humains prendront des années.
Mais les chercheurs sont enthousiasmés par le potentiel de cette nouvelle approche. Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), comme l'ibuprofène et l'acétaminophène, doivent être pris plusieurs fois par jour pour soulager la douleur. Les analgésiques opioïdes sont généralement pris quotidiennement et comportent un risque de dépendance.
Cependant, les anticorps monoclonaux peuvent circuler dans le sang pendant plus d’un mois avant d’être finalement décomposés par l’organisme. Les chercheurs s’attendaient à ce que les patients s’auto-administrent l’anticorps monoclonal analgésique une fois par mois.
"Pour les patients souffrant de douleur chronique, c'est exactement ce dont vous avez besoin", a déclaré Yarov-Yarovoy. « Ils ne ressentent pas la douleur pendant des jours, mais pendant des semaines et des mois. On s’attend à ce que les anticorps circulants soient capables de soulager la douleur pendant plusieurs semaines.
Parmi les autres membres de l'équipe figurent Bruno Correia de l'EPFL, Steven Waxman de Yale, William Schmidt et Heike Wolf d'EicOsis, Bruce Hammock, Teanne Griffith, Karen Wagner, John T. Sack, David J. Copenhaver, Scott Fishman, Daniel J. Tancredi, Hai Nguyen, Phuong Tran Nguyen, Diego Lopez Mateos et Robert Stewart de l'UC Davis.
Out of business hours, holidays and weekends: hs-publicaffairs@ucdavis.edu916-734-2011 (ask a public relations officer)
Heure de publication : 29 septembre 2022